martedì 27 febbraio 2018














Noto come malattia di Graves nei paesi anglosassoni, è conosciuto in Europa come malattia di Basedow. Questa sindrome, che rappresenta la causa più frequente di tireotossicosi, comprende ipertiroidismo e quasi costantemente gozzo, cui possono accompagnarsi nel 40-90% dei casi orbitopatia (orbitopatia basedowiana), e, nel 3-15% dei casi, dermopatia (mixedema pretibiale). L'incidenza della malattia di Basedow è attorno 
all' 1-2 casi per 1000 abitanti per anno, la prevalenza di circa
 2,5-3%. La malattia colpisce più frequentemente il sesso 
femminile. 



Eziopatogenesi 




La forte familiarità riscontrata nella quasi totalità dei casi depone per l'esistenza di fattori genetici a oggi non completamente noti. 
A oggi è stata dimostrata l'associazione tra malattia di Basedow 
ed espressione degli antigeni HLA- B8- e DR3 nella razza caucasica. E' stato inoltre documentato che la suscettibilità alla produzione di anticorpi antitiroidei è associata a polimorfismi a carico di geni localizzati sul cromosoma 2q33. L'ipertiroidismo è causato dall' attivazione del recettore per il TSH da parte di autoanticorpi stimolanti che risultano presenti in più del 90% dei pazienti con malattia di Basedow e sono correlati positivamente con la fase attiva della malattia e le recidive dell'ipertiroidismo. 
Alla base della produzione di TSAb nei pazienti con malattia di Graves vi è un difetto della tolleranza immunologica verso potenziali anti-antigeni autoreattivi, forse anche attivati da probabili fattori esogeni (infezioni virali o batteriche, fumo di sigaretta, stress ecc..). Questo porta l'innesco di una reazione immunitaria con attivazione di linfociti T, in particolare di linfociti T helper, con conseguente attivazione dei linfociti B che si differenziano in plasmacellule producenti immunoglobuline G, dirette contro il recettore del TSH. Questa risposta immunologica è rappresentata dalla produzione di due prevalenti popolazioni di autoanticorpi interagenti con il recettore del TSH, stimolanti (TSAb) e bloccanti (TBII). A seconda di quale popolazione anticorpale prevalga, in base alla specifica affinità per il recettore, si può avere l'espressione fisiopatologica dell'ipertiroidismo, se prevalgono TSAb, o dell'ipotiroidismo se prevalgono e TBII. 
Gli autoanticorpi anti- Tg e anti-TPO, pure presenti nel siero della quasi totalità dei pazienti con malattia di Basedow, sono sulla base delle attuali conoscenze, solo un indicatore di autoimmunità in quanto non è stato identificato un loro specifico ruolo patogenetico.




Quadro clinico 



Nella malattia di Basedow sono presenti i segni e i sintomi derivanti dallo stato di tireotossicosi. 

I sintomi includono:

- nervosismo 

- cardiopalmo 

- astenia muscolare 

- diarrea 

- sudorazione 

- intolleranza al caldo 

- sintomi oculari 

- dimagrimento senza riduzione dell'apporto alimentare. 

I segni clinici più frequenti sono:

- presenza di gozzo 

- tachicardia 

- mani sudate e calde

- aumento della pressione differenziale 

- ipercinesia 

- esoftalmo (protrusione dei bulbi oculari) 

- edema periorbitario 

- segni di irritazione congiuntivale.


Il gozzo è presente in circa l' 80% dei casi ed è caratteristicamente diffuso, di consistenza aumentata e di dimensioni variabili. 
La cute è umida, calda, sottile ed elastica. Quando è presente 
(nel 1-5% dei casi) la dermopatia infiltrativa mixedematosa è 
a prevalente localizzazione pretibiale (mixedema pretibiale)
Si presenta con un edema cutaneo duro, con superficie ruvida a buccia d'arancia, di colorito acceso, spesso pruriginoso, ed è dovuto a infiltrazione di mucopolisaccaridi nel derma, secondaria a reazione autoimmune nei confronti di questi tessuti. I capelli sono fini e fragili, le unghie mostrano frequentemente onicolisi che conferisce il caratteristico aspetto di "unghie sporche".

A carico dell'apparato cardiovascolare sono presenti:

- tachicardia 

- aumento della velocità di circolo 

- aumento della pressione arteriosa differenziale per aumento della pressione sistolica e vasodilatazione periferica causata dalla necessità di disperdere calore. 

Si possono presentare tachiaritmie tra le quali prevale la fibrillazione atriale, anche a carattere parossistico.


A carico dell'apparato digerente si osserva un aumento della motilità intestinale e frequentemente diarrea. Si può associare gastrite atrofica autoimmune. Generalmente si osserva la perdita di peso pur in presenza di apporto alimentare invariato o anche aumentato. 

L'apparato muscolare è coinvolto dai processi catabolici.
L' astenia, soprattutto ai muscoli distali delle cosce, è frequente e sono spesso presenti tremori e scosse fino agli arti superiori causati dall' incapacità a mantenere un tono muscolare costante. L'apparato scheletrico risente dell'azione catabolica dell'ormone tiroideo sulla sua componente proteica e dell'azione ipercalciurica per quanto riguarda la sua componente minerale, sviluppandosi frequentemente un quadro di osteopenia. Può esservi periartrite scapolo-omerale.




Sono frequenti alterazioni neuropsichiche, quali:

- nervosismo 

- labilità emotiva 

- insonnia. 

I riflessi osteo-tendinei sono vivaci. Segni e sintomi oculari sono spesso presenti. Alcuni sono secondari all' aumentato tono simpatico, quali lo spasmo della palpebra superiore che determina lo sguardo sbarrato tipico di questi pazienti e, similmente, l'incapacità della palpebra superiore a seguire il bulbo oculare nello sguardo verso il basso (segno di Graefe). 
Altri costituiscono un quadro oculare caratterizzato da alterazioni infiammatorie e infiltrative del tessuto orbitario di variabile gravità, che viene definita oftalmopatia basedowiana e che nella sua forma conclamata è presente in circa il 20-40% dei pazienti.

Possono essere presenti alterazioni del ciclo mestruale
dall' oligomenorrea fino all' amenorrea. 

Il metabolismo intermedio alterato per una compromissione del quadro lipidico caratterizzata da ipocolesterolemica e aumento degli acidi grassi liberi (NEFA) e per una ridotta tolleranza al glucosio dovute all'aumento della neoglucogenesi e glicogenolisi. E' inoltre piuttosto frequente registrare un aumento dei valori sierici delle transaminasi, soprattutto nei pazienti con spiccata tireotossicosi all'esordio.





Diagnosi 


Contrariamente all'ipotiroidismo, le manifestazioni cliniche dell'ipertiroidismo sono spesso così evidenti che la diagnosi è frequentemente di tipo differenziale tra le varie forme di tireotossicosi. La presenza di orbitopatia basedowiana o di mixedema pretibiale, assenti nelle altre forme di tireotossicosi, può indirizzare alla corretta diagnosi di malattia di Basedow. 




La sintomatologia può essere invece più sfumata nel soggetto anziano in cui i segni e sintomi possono limitarsi a quelli cardiaci, in particolare alla fibrillazione atriale e allo scompenso cardiocircolatorio generalmente poco sensibile alla terapia digitalica. Patognomonico di tireotossicosi è il riscontro di elevati livelli di ormoni tiroidei in circolo, associati a TSH soppresso. Generalmente nella malattia di Basedow  sono aumentate sia le FT3 sia la F4 ,sebbene in alcuni casi sia elevata solo la FT3 (T3 tossicosi). Il suo dosaggio è utile anche per differenziarla dalla altre forme di ipertiroidismo TSH-indotto. Nella maggior parte dei pazienti sono dosabili in circolo anticorpi 
anti-Tg e anti-TPO , che sono presenti anche in altre tireopatie autoimmuni. La presenza di anticorpi tireostimolanti TRAb è invece patognomonica della malattia di Basedow.

La captazione del radioiodio è elevata, a volte con valori alla
3/ora superiori a quelli alla 24/ora. La ghiandola appare aumentata di volume e diffusamente captante, a differenza dell' adenoma tossico e nel gozzo multinodulare tossico in cui si osservano uno più noduli ipercaptanti. La valutazione della iodiocapitazione è fondamentale per la diagnosi differenziale tra malattia di Basedow e altre forme più rare di tireotossicosi, quali la tireotossicosi factitia, quella da eccesso di iodio o da amiodarone o quelle tipiche della fase iniziale delle tiroiditi subacute distruttive. In tutte le forme sopra riportate infatti la captazione sarà sempre ridotta. 
Una aumentata captazione è quindi tipica della malattia di 
Basedow, anche se si può trovare nei casi di gozzo secondario a difetti dell'organificazione dello iodio o da una grave carenza iodica.

L'esame ecografico è pure importante in quanto evidenzia un quadro caratteristico costituito da una tiroide ipoecogena con aree nodulari a maggiore ipoecogeneità, caratteristiche delle aree di infiltrazione linfocitaria, configurando un aspetto "bucherellato" (ghiandola groviera)




















Una trattazione a parte merita la diagnostica dell'orbitopatia basedowiana (OB ) in quanto è di fondamentale importanza determinarne le seguenti caratteristiche:

- forma attiva infiammatoria che presenta all'esame oculistico edema delle parti molli dell'occhio e irritazione congiuntivale, interessamento della muscolatura estrinseca che alla TC delle orbite si presenta aumentata di volume. In questa fase della malattia è utile intervenire con la terapia medica antinfiammatoria  e immunosoppressiva;

- forma inattiva nella quale vi è una stabilizzazione dei segni infiammatori rimangono quelli della malattia oculare residua quali proptosi, diplopia e retrazione palpebrale che richiedono solo terapia chirurgica correttiva.
La valutazione clinica dell'OB in fase attiva si avvale della stretta collaborazione dallo specialista endocrinologo e oftalmologo, in quanto richiede l'attribuzione di uno score di attività clinica che si basa su sintomi e segni di infiammazione, ma anche sulla misurazione di parametri oftalmologici quali la proptosi, il grado diplopia e il visus. Da ultimo va ricordato che la TC orbite, che andrà sempre eseguita senza mdc per evitare che la somministrazione dello iodio del mdc induca o peggiori 
l' ipertiroidismo, viene utilizzata per valutare il grado di coinvolgimento dei tessuti all'interno dell'orbita.








Terapia 





Il trattamento della malattia di Basedow si basa essenzialmente su tre approcci:

- l'uso di farmaci antitiroidei 

- la terapia radiometabolica 

- la tiroidectomia. 

I farmaci antitiroidei rappresentano il trattamento di prima scelta. 
I farmaci impiegati sono il propiltiouracile (PTU) e il metimazolo (MMI) che appartengono al gruppo delle tionamidi. 
Essi determinano la riduzione della sintesi degli ormoni tiroidei per inibizione competitiva della TPO, mentre è meno chiaro se questi farmaci svolgono anche un'azione immunosoppressiva. Gli 
antitiroidei devono essere somministrati per almeno 6-12 mesi. Dopo tale termine, meno di un terzo dei pazienti va incontro a una remissione permanente, mentre i rimanenti incorrono in recidive. Gli effetti collaterali di questi farmaci (5% dei soggetti trattati) includono eruzioni cutanee più raramente neutropenia. Assai rara
è la comparsa di agranulocitosi. In quest'ultimo caso, il farmaco va interrotto immediatamente e istituito un trattamento con antibiotici e glucocorticoidi. La terapia con radioiodio viene, a differenza dei paesi anglosassoni, usata limitatamente in italia, per l'infondato timore di effetti radiobiologici collaterali, in realtà non documentati. Il radioiodio viene impiegato in quanto l'azione lesiva delle radiazioni è limitata alle cellule tiroidee, mentre vengono preservati gli altri tessuti. Vengono somministrate dosi di radioiodio sufficienti a determinare l'ablazione completa del tessuto tiroideo. Nella maggior parte dei casi è sufficiente una singola somministrazione che viene eseguito ambulatoriamente. L'ipotiroidismo iatrogeno che ne deriva verrà trattato con L- T4
La gravidanza va evitata nei primi 12 mesi dalla somministrazione di dosi terapeutiche di 131I

La tiroidectomia totale viene generalmente riservate ai soggetti con gozzo voluminoso nei quali non sia possibile istituire un trattamento medico o quando questo sia il risultato inefficace o 
non tollerato. In preparazione di questo intervento il paziente deve essere riportato all' eutiroidismo con tionamidi. Il trattamento chirurgico è risolutivo dell'ipertiroidismo nel 100% dei casi sottoposti a tiroidectomia totale e in una buona percentuale dei casi con ablazione parziale subtotale della ghiandola. Le complicazioni comunque rare 1-3% sono ipoparatiroidismo e la paralisi delle corde vocali per lesioni del nervo ricorrente. I soggetti tiroidectomizzati vanno trattati con L-T4 per prevenire e curare l'ipotiroidismo postablativo.




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